縱使新的醫美技術不斷推陳出新，打肉毒桿菌毒素(以下簡稱肉毒)仍有不可取代性，無論是動態紋路的消弭、瘦小臉、瘦小腿等，肉毒都佔有一席之地，論壇上常看見施打肉毒的效果越來越差的案例詢問，剛打可以撐半年或更久，後來沒多久就提早失守，於是產生各種懷疑：難道是偷工減料，過量稀釋以致劑量不足? 其實大部分的醫療院所不會如此自砸招牌，會感覺越打越沒效，按照醫理會有幾種可能性，以下來探討可能的成因以及應對方式。
 

讓肉毒無效的四種原因

1.劑量不足：依據患者想要的療效與自然度，不同人、不同部位所需要打肉毒的劑量都不同，必須依個案好好討論、仔細評估後再施打，有必要時回診微調。若沒有事先溝通好或是錯估劑量，太多則表情僵硬，太少則紋路依舊在或是療效會較短。

2.注射位置分配不佳：打錯位置或是注射深淺有誤是有可能發生的，但通常不是效果不佳的主因，因為肉毒注射對一個有專業素養的醫師來說是基本功，比較有可能的是醫師注射習慣較保守，寧願回診微調也不願一次太僵硬。

3.存放問題：存放方式不當會導致效價變差，像是BOTOX(保妥適)要泡製前後都一定要冷藏，Xeomin(天使肉毒)則是泡製前可以常溫存放之後則須冷藏。肉毒桿菌泡製時要加生理食鹽水稀釋，泡製後建議24小時內用完，放置太久藥效會減弱，因此建議一次打完一瓶(可與友人分)或是選擇肉毒用量較大的院所(一天用一瓶以上)，比較可以確保藥性尚未衰退。

4.抗藥性：肉毒的抗藥性是來自於抗體的產生，施打肉毒桿菌毒素還來不及作用的就被抗體中和破壞以致治療效果降低或失敗。先天抗藥性的人很少見，原因也不明，可能是先天肉毒受器異常、有打過肉毒疫苗或是破傷風針(結構有許多相似處)但都尚未有研究證實。較常見的是後天的抗藥性，往往是先前治療不當與體質所致。肉毒注射最忌諱的方式莫過於間隔頻率短以及單次劑量高。像是不到兩個月就再次施打，即便施打部位不同，此做法仍是很不恰當的，當你的身體好不容易要忘記肉毒抗原的刺激，就被反覆提醒(Booster effect)，很多病患打完發現效果沒有之前好，就趕快去回補，這樣會增加抗藥性的發生機率。另外單次施打劑量越高與雜質越多(複合蛋白，無效肉毒)也是常見因素。

抗藥性是怎麼形成的，會產生什麼後果？
當患者注射肉毒桿菌毒素時，這個外來蛋白質片段便扮演抗原刺激身體，免疫系統就會去辨識它，反覆或大量的刺激最後會被記憶起來，變成的破壞肉毒的長期IgG抗體。屆時病患打了再多的的劑量，還未作用就被抗體中和了大半，因此很多病患會發現：即便是是同個醫師用同樣的施打方式打同的部位與使用同品牌肉毒與劑量，效價與持續時間變差變短甚至完全無效。 抗藥初始症狀多半是提早失去效果，比如一開始可以維持四到六個月，後來發現三個月皺紋都跑出來了，有效週期逐漸縮短，甚至初始的效果越變越差，這就是明顯的抗藥性產生。

正常狀況肉毒效果/維持時間參考
 

換一種肉毒桿菌打能減少抗藥性嗎？
肉毒有多種血清型(A-E)，全球最普遍的製劑是Ａ型為主，在台灣因為只有Ａ型製劑，無論哪一種廠牌都是同一種核心片段，所以只要對Ａ型肉毒產生抗藥性，換任何品牌的肉毒都是無效的，即使在國外找到Ｂ型，也會因彼此間有一定的相似度而容易產生抗藥性，因此，仰賴肉毒改善與預防紋路或是治療疾病的患者，應該要著重於保護肉毒的有效性，不要短時間內(3個月)頻繁施打肉毒，沒必要施打的部位不要加打，否則無效之後就麻煩了，即使等待很長一段時間(2-8年以上)，也不見得能恢復應有的效果。

江湖傳聞：抗藥性很難產生，關於這件事…
其實打肉毒桿菌很難產生抗藥性這件事很值得商榷，文獻上指出發生率小於0.5%，但是臨床上常常觀察到有抗藥性的現象。即便發生率只有0.5%仍代表每200個人會有一個人發生，由於注射肉毒的人口相當大，每年碰到幾個也不奇怪。不同肉毒品牌的純度不同以至於抗原刺激不同，目前研究顯示天使肉毒(Xeomin)最不容易產生抗藥性。

如何讓肉毒持續有效 ，多久打一次才能避免抗藥性的產生
肉毒的效價取決於製劑裡有效的蛋白片段(50kd的輕鏈與100kd的重鏈)，複合蛋白(complement proteins)與無效(deactivated)的肉毒不但不會增加療效還有可能增加注射部位的免疫反應繼而增加抗藥性。製劑裡無效的肉毒比複合蛋白更有機會產生影響效果的中和抗體，早期的BOTOX就是如此，因此抗藥性高了五至六倍，到後期才改良；品牌製劑的選擇影響抗藥性的發生率，以總蛋白含量(有效肉毒+無效肉毒+複合蛋白)來說，Dysport每100個肉毒單位裡面有4.87ng，BOTOX則是5ng，天使肉毒僅有0.44ng，差了十倍之多。也就是說，天使肉毒裡的蛋白含量幾乎百分之百都是有效肉毒而無其他無效成分所以對免疫的刺激最低。有幾個大規模的研究指出：只打天使肉毒的患者發生抗藥性的人數幾乎是零。

但無論是使用何種品牌，打肉毒的間隔時間都不宜太短，用量也儘量只打必須部位與必需劑量，想打什麼部位最好一次打完，建議不要分散施打，像這個月打魚尾紋、下個月瘦小臉，就是很不恰當的做法，一次打好打滿，下次再打最好是半年後(最少是3個月後)的事，嚴格控制肉毒的施打頻率。

產生抗藥性該怎麼辦？
只要抗藥性不嚴重，其實打肉毒還是會有一定的效果，只是作用的效期會變短，具體作法就是：即使發現打完後效果不如以往，改用天使肉毒[Xeomin]降低免疫刺激(但不會增加效果，因為同是A型血清肉毒製劑)，可以稍微增加劑量換取效果，但只打最在意的部位控制總注射劑量，提早失效也必須撐到六個月以上才打下一次，不然就會越來越無效，最後完全失效。

有很多患者產生抗藥性後，會找原來的醫師回補或是認定沒效換一家打，無論是週期變短或是劑量變高，都會讓抗藥性變得更嚴重，這都是治標不治本的逃避方法。除非打完肉毒發現嚴重不對稱或是劑量不足等必須處理的問題，不然就堅守時間沒到絕對不補打的原則，每次打定量，非必要不增加總劑量。方法與技術是可以人為控制的，只要弄懂肉毒的運行機制，多注意以上細節與施打頻率，就不用太擔心肉毒會越打越沒效這件事了。

參考文獻資料：

1. 2006 Comparative antigenicity of three preparations of botulinum neurotoxin type A in the rabbit

2. 2009 Neutralizing Antibodies and Secondary Therapy Failur

3. 2013 Immunogenicity of botulinum toxins

4. 2015 Clinical differences between botulinum neurotoxin type A and B

5. 2016 Review Immunological aspects of botox therapy

6. 2018 High prevalence of neutralizing antibodies